Fremragende forskningsartikler fra OUS første halvår 2023

Seks forskningsmiljøer mottok 50 000 kroner hver, øremerket til videre forskning. 

Blant vinnerartiklene ved denne tildelingen finner vi ny kunnskap om hjertets utvikling, sammenheng mellom cannabisbruk og psykiske lidelser, regulering av celledeling ved sårheling med implikasjon for kreftceller, nye metoder for enkeltcellestudier av modifisert mRNA, nye behandlingsmetoder for øyesykdom med skreddersydde antistoffer, genetisk årsak til Aagenæssyndromet og kartlegging av en behandlbar nevrometabolsk sykdom som kan oppdages med nyfødtscreening. Vinnerartiklene viser at OUS leverer viktige bidrag til forståelse av prosesser i sykdomsutvikling og forbedret diagnose og behandling, sier forskningsdirektør Erlend Smeland som sto for utdelingen.

Prisene for fremragende forskningsartikler deles ut to ganger i året med utgangspunkt i over 2 400 vitenskapelige artikler som utgår årlig fra OUS. Det er klinikkenes forskningsutvalg som nominerer artiklene og en ekstern komité som evaluerer og endelig velger ut de seks verdige vinnerne. 

Vinnerartiklene skal ha oppnådd internasjonal gjennomslagskraft eller utmerket seg på andre måter. Det kreves også at artiklene holder særs høy kvalitet og formidler viktige funn. 

Likeverdige vinnere:

Ny innsikt i grunnleggende biologiske fenomener i hjertets utvikling og funksjon
- Harmonie Perdreau-Dahl et al.

BIN1, Myotubularin, and Dynamin-2 Coordinate T-Tubule Growth in Cardiomyocytes
Harmonie Perdreau-Dahl, David B. Lipsett, Michael Frisk, Fatemeh Kermani, Cathrine R. Carlson, Andreas Brech, Xin Shen, Anna Bergan-Dahl, Yufeng Hou, Tomi Tuomainen, Pasi Tavi, Peter P. Jones, Marianne Lunde, J. Andrew Wasserstrom, Jocelyn Laporte, Nina D. Ullrich, Geir Christensen, J. Preben Morth, William E. Louch
Circulation Research https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.122.321732

Artikkelsammendrag:

Hjertets sammentrekning er avhengig av at individuelle hjertemuskelceller, kalt kardiomyocytter, trekker seg sammen til samme tid. For at kardiomyocyttene skal virke effektivt, er de gjennomsatt av mange små rør i cellemembranen kalt t-tubuli, som strekker seg fra celleoverflaten til dypereliggende deler. T-tubuli fungerer som ledningsbaner for den elektriske aktiveringen og sikrer synkron aktivering, kalsiumfrisetting og sammentrekning. Det er kjent at t-tubuli dannes gradvis under hjertets tidlige utvikling, og motsatt tapes ved f.eks. hjertesvikt. I sykdom bidrar dette til svekket kontraksjon. Derfor er det viktig å forstå prosessene som styrer vekst og vedlikehold av t-tubuli.

I denne studien vises det at vekst av t-tubuli initieres av proteinet BIN1 (bridging integrator 1), som medvirker i bøying og oppstiving av cellemembraner. I det umodne hjertet er utvikling av t-tubuli knyttet til økning i 4 ulike BIN1-isoformer (varianter), og hver av disse kan initiere rørdannelse med litt ulike egenskaper. Studien fant også at nydannede t-tubuli frigjør kalsium fra et svært tidlig stadium.

Artikkelen viser at BIN1s betydning for voksende t-tubuli reguleres av to partnerproteiner med innbyrdes motsatte virkninger. Modningen av t-tubuli krever høye nivåer av phosphoinositide 3′-phosphatase MTM1 (myotubularin), i samsvar med myotubularins sentrale rolle i lipidomsetningen. Samtidig trenges lave nivåer av DNM2 (dynamin-2), forenlig med dette proteinets rolle i membranspalting. Resultatene viser dermed hvordan proteinene BIN1, MTM1 og DNM2 inngår i et nøye regulert samarbeid for å danne en essensiell del av cellens apparat for sammentrekning, nemlig t-tubuli.

Resultatene i denne artikkelen gir helt ny innsikt i hjertets utvikling av grunnleggende biologi, men har også potensiell terapeutisk betydning: For det første kan dataene brukes til mer effektiv utvikling av stamceller til modne kardiomyocytter, som kan brukes i framtidig celletransplantasjon til syke hjerter. For det andre viser artikkelen at de tre proteinene kan være viktige angrepspunkter ved behandling av hjertesvikt, med nyvekst av t-tubuli som behandlingsmål ved tilstander med svekket kontraksjon.

Komiteens begrunnelse:

Studien viser at muskelcellene i hjertet er avhengig av en nøyaktig regulering av kalsium for å kunne trekke seg sammen, og et spesielt nettverk av membranrør, t-tubuli, går mellom cellene. Perdreau-Dahl og medarbeidere har funnet, i et svært godt forskningsarbeid, hvordan proteinene BIN1, MTM1 og DNM2 samspiller for å kontrollere dannelse av t-tubuli. Disse funnene er nødvendige for å forstå mange former for hjertesvikt og medfødt muskelsykdom. Dette er grunnleggende kunnskap for fremtidig diagnostikk og behandling i en stor pasientgruppe.

Sammenheng mellom cannabisbruk og psykotiske lidelser
- Weiqiu Cheng, Nadine Parker et al.

The relationship between cannabis use, schizophrenia, and bipolar disorder: a genetically informed study
Weiqiu Cheng*, Nadine Parker*, Naz Karadag, Elise Koch, Guy Hindley, Romain Icick, Alexey Shadrin, Kevin S. O’Connell, Thomas Bjella, Shahram Bahrami, Zillur Rahman, Markos Tesfaye, Piotr Jaholkowski, Linn Rødevand, Børge Holen, Trine Vik Lagerberg, Nils Eiel Steen, Srdjan Djurovic, Anders M. Dale, Oleksandr Frei, Olav B. Smeland, Ole A. Andreassen
The Lancet Psychiatry  https://doi.org/10.1016/S2215-0366(23)00143-8

Artikkelsammendrag:

Forholdet mellom bruk av cannabis og utvikling av psykoselidelser er omdiskutert, og utgjør et viktig klinisk og folkehelseproblem. Både cannabisbruk og psykoselidelser har en arvelig komponent, noe som innebærer at genetikk kan bidra til å gi en bedre forståelse av årsakssammenhengen. Denne studien er en omfattende undersøkelse av den genetiske sammenhengen mellom bruk av cannabis (livstidssbruk og avhengighet) og psykotiske lidelser (schizofreni og bipolar lidelse). Avanserte statistiske metoder benyttet på genomvide datasett viste at begge psykoselidelsene har omfattende genetisk overlapp med begge cannabis-trekkene. Videre ble det påvist en mulig tovegs kausal sammenheng, der cannabisbruk øker risiko for psykoselidelse, og vice versa. Totalt ble 57 genetiske loci felles for psykoselidelser og cannabis-trekkene identifisert. De overlappende genvariantene peker på potensielle biologiske mekanismer, som involvering av nevroner og luktceller, samt virkningsmekanismer for stoffer som nikotin, alkohol og duloxetin. Studien gir også ny evidens for at en polygen skår basert på bruk av cannabis forbedrer prediksjonen av schizofreni og bipolar lidelse. Det ble også vist at begge de polygene skårene for cannabis-trekkene predikerte bipolar lidelse hos pasienter med opplevd psykose, men ikke hos dem uten opplevd psykose. Studien tyder på at genetiske faktorer bidrar til samtidig forekomst av schizofreni, bipolar lidelse og cannabisbruk. En undergruppe av individer vil ha høy risiko for begge lidelsene og bruk av cannabis. Det er viktig å rette forebyggende tiltak mot å redusere cannabisbruk hos individer med høy risiko for psykotiske lidelser.

Komiteens begrunnelse:

Cannabis forsøkes eller brukes trolig hos en tredjedel av alle europeere, og omtrent 10% av disse utvikler problemer som følge av bruk. Vrangforestillingslidelser, såkalte psykoser, har over tid vært diskutert og knyttet til bruk av cannabis. Dette arbeidet fokuserer på en betydelig klinisk problemstilling der Parker og medarbeidere har studert genetiske koplinger mellom psykosesykdom og bruk av cannabis. En gruppe mennesker kan være genetisk disponert for psykose og livslang bruk av cannabis. Denne studien støtter behov for redusert cannabisbruk. Spesielt er dette viktig hos pasienter som har økt risiko for eller har psykosesykdom.

En ny metode for enkeltcellekartlegging av m⁶A-modifiksjon av mRNA 
- Yanjiao Li et al.

Single-cell m⁶A mapping in vivo using picoMeRIP-seq
Yanjiao Li, Yunhao Wang, Maria Vera-Rodriguez, Leif Christopher Lindeman, Linda Ellevog Skuggen, Erik M. K. Rasmussen, Ingunn Jermstad, Shaista Khan, Madeleine Fosslie, Trine Skuland, Marie Indahl, Sherif Khodeer, Eva Kristine Klemsdal, Kang-Xuan Jin, Knut Tomas Dalen, Peter Fedorcsak, Gareth D. Greggains, Mads Lerdrup, Arne Klungland, Kin Fai Au, John Arne Dahl
Nature Biotechnology  https://doi.org/10.1038/s41587-023-01831-7

Artikkelsammendrag:

N6-Metyladenosin (m⁶A) er den mest utbredte endogene modifikasjonen av mRNA i eukaryoter. m⁶A-modifikasjonen er involvert i regulering av post-transkripsjonelle RNA-prosesser, inkludert splicing, eksport, stabilitet, turnover og translasjon, og har nøkkelroller i mange cellulære prosesser som celledifferensiering, gametogenese, embryogenese og kreftutvikling. Etter de første publikasjonene av m⁶A-kartleggingsmetoder i 2012 har det blitt utviklet flere nye teknikker, men det er fortsatt behov for sensitive kartleggingsmetoder for enkeltceller in vivo. Forfatterne i denne studien har utviklet en pikogramskala metode for metylert RNA immunopresipitering (picoMeRIP-seq) for å studere små cellepopulasjoner in vivo. Potensialet til picoMeRIP-seq-metoden ble demonstrert med enkeltzygoter fra sebrafisk, og enkeltoocytter og preimplantasjonsembryo fra mus.

Metoden for m⁶A-kartlegging i småskala og enkeltceller uten bruk av spesialisert utstyr gjør den enkel å ta i bruk for mange laboratorier. Det forventes at picoMeRIP-seq vil muliggjøre m⁶A-profilering av flere sjeldne celletyper fra in vivo-kilder, for eksempel biopsier fra friske og sykdomsrelaterte vev. Med en følsomhet som tillater studier av enkeltoocytter og enkeltembryo, vil picoMeRIP-seq åpne opp for studier av m⁶A-landskapet til oocytter og preimplantasjonsembryoe fra menneske, med potensiale for økt molekylær forståelse av fruktbarhets- og utviklingsdefekter.

Komiteens begrunnelse:

Ribonukleinsyre (RNA) er oversatt fra arvestoffet (DNA), og bestemte budbringer RNA-molekyler (mRNA) brukes som oppskrift for å lage protein inne i kroppens celler. Budbringer RNA forandres ofte som en del av reguleringen, og N6-metyladenosin er den vanligste endringen i mRNA. Li og medarbeidere har i en teknisk elegant studie utviklet en ny sensitiv metode som gjøre det mulig å måle N6-metyladenosin mRNA i enkeltceller med vanlig laboratorieutstyr. De demonstrerer dette i befruktede egg og fosteranlegg fra fisk og mus. Dette åpner mulighet for å studere mRNA på en ny måte i friske og syke celler fra menneske.

Skreddersydd antistoff til å blokkere proteinet Jagged1 kan bremse utbredt øyesykdom
- Torleif Tollefsrud Gjølberg et al.

Antibody blockade of Jagged1 attenuates choroidal neovascularization
Torleif Tollefsrud Gjølberg, Jonas Aakre Wik, Hanna Johannessen, Stig Krüger, Nicola Bassi, Panagiotis F. Christopoulos, Malin Bern, Stian Foss, Goran Petrovski, Morten C. Moe, Guttorm Haraldsen, Johanna Hol Fosse, Bjørn Steen Skålhegg, Jan Terje Andersen, Eirik Sundlisæter
Nature Communications https://doi.org/10.1038/s41467-023-38563-w

Artikkelsammendrag:

Våt aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) er en de vanligste årsakene til synstap. Sykdommen drives av at nye blodårer vokser inn i netthinnen, som fører til ansamling av væske og immunceller i øyet. Dette fører til kronisk betennelse, fotoreseptorene dør og pasienten mister skarpsynet. Behandlingen består av å injisere antistoff som binder og blokkerer vaskulær endotel vekstfaktor (VEGF), som driver vekst av blodårer i øyet. Denne behandlingen må gjentas over tid for å holde sykdommen i sjakk. Ved OUS utføres det over 30,000 slike injeksjoner i året. Dessverre viser imidlertid opptil 15 % av pasientene ingen eller begrenset respons på behandlingen, og effekten kan avta over tid for de som responderer i starten. Det er derfor et stort behov for nye behandlingsformer. 

Forfatterne viser at antistoff rettet mot et annet protein, kalt Jagged1, kan ha et stort terapeutisk potensial i behandling av AMD. Publikasjonen avdekker at antistoff-basert blokkering av Jagged1 i en sykdomsmodell reduserer veksten av blodårer, væskeansamling og kronisk betennelse. Studien viser videre at denne effekten er uavhengig av og additiv til den man oppnår ved bruk av antistoff rettet mot VEGF. Forskningen avslører dermed at Jagged1 er et attraktivt terapeutisk mål i AMD hvor skreddersydd blokkering kan hjelpe de pasientene som i dag mangler behandling og gradvis mister synet.

Komitéens begrunnelse:

Dannelse av nye blodkar i netthinnen kan gi synstap ved å ødelegge netthinnen i form av makuladegenerasjon. Gjølberg og medarbeidere har i en elegant studie vist at et nytt terapeutisk antistoff mot Jagged1 kan beskytte mot ødeleggende kardannelse i retina. Videre viser de at anti-Jagged1 kan kombinere med anti-VEGF, en etablert behandling, for å øke effekten. Denne kombinasjonsbehandlingen er ønskelig å utvikle videre, og vil gi en bedre og trolig mer langvarig behandlingseffekt som hindrer blindhet.

Genetisk årsak til Aagenæssyndromet lokalisert til et område av genet UNC45A på kromosom 15
- Runar Almaas et al.

Aagenaes syndrome/lymphedema cholestasis syndrome 1 is caused by a founder variant in the 5’-untranslated region of UNC45A 

Runar Almaas, Monica Atneosen-Åsegg, Mari Eknes Ytre-Arne, Maria Melheim, Hanne Sørmo Sorte, Dana Cízková, Henrik Mikael Reims, Aleš Bezrouk, Sean Philip Harrison, Janne Strand, Johanne Uthus Hermansen, Sofie Strøm Andersen, Kristin Louise Eiklid, Jaroslav Mokrý, Gareth John Sullivan, Asbjørg Stray-Pedersen
Journal of Hepatology  https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.05.037

Artikkelsammendrag:

I 1968 beskrev den norske barnelegen Øystein Aagenæs 16 pasienter med neonatal cholestase, kjempecellehepatitt og lymfødem. Sykdommen ble kalt Aagenaes syndrome/cholestasis-lymphedema syndrome 1. De fleste pasientene ble opprinnelig lokalisert til et område på Sør-Vestlandet, men senere ble det rapportert pasienter med Aagenæs syndrom fra andre områder i Norge og fra mange andre land. I år 2000 publiserte amerikanske og norske forskere lokalisasjon av de genetiske forandringene til et område på kromosom 15 uten at man klarte å finne det aktuelle genet. 

I den aktuelle studien undersøkte forskningsgruppen 26 pasienter med Aagenæs syndrom. Det ble gjort helgenomsekvensering av en gruppe pasienter, og ved å sammenlikne nært beslektede og ubeslektede pasienter fant man at alle pasientene hadde en variant i et område av den ikke-kodende regionen (5`-untranslated region) knyttet til genet UNC45A. Dette genet koder for et protein som bla påvirker stabilitet til myosin i ikke-muskulære celler. Redusert nivå av mRNA og protein ble funnet hos pasienter sammenliknet med friske kontroller. I en cellemodell laget med CRISPR/CAs9 teknologi fant man at introduksjon av den aktuelle varianten i 5`-untranslated region førte til reduksjon i mRNA og protein slik man hadde observert hos pasientene. Immunhistokjemistudier av leverbiopsi fra pasientene avdekket at sentrale transportproteiner som BSEP og MRP2 var lokalisert på feil sted i levercellene slik at man kunne forklare hvordan cholestasen oppstod hos pasientene. Mekanismene plasserer Aagenæs syndrom i en familie med to andre sykdommer hvor levercellenes polaritet er påvirket.

Komiteens begrunnelse:

En arvelig tilstand med stengte galleganger og lymfekar, Aaganaes syndrom, har frem til denne artikkelen hatt en ukjent genetisk årsak. Den norske barnelegen Øystein Aagenæs beskrev i 1968 16 pasienter med medfødt stengte galleganger og hevelser i underekstremitetene. I dette gjennombruddsarbeidet viser Almaas og medarbeidere at den sannsynlige defekten er en variant i en ikke-kodende region i genet Unc-45 myosin chaperon A (UNC45A). Dette er en viktig oppdagelse for å kunne stille diagnosen tidlig. Almaas presenterer cellestudier som belyser mekanismen, og dette kan sammen med genfunnet danne grunnlaget for fremtidig behandling.

BCKDK-defekt – en behandlbar nevrometabolsk sykdom som kan oppdages med nyfødtscreening
- Trine Tangeraas et al.

BCKDK deficiency: a treatable neurodevelopmental disease amenable to newborn screening 

Trine Tangeraas, Juliana R Constante, Paul Hoff Backe, Alfonso Oyarzábal, Julia Neugebauer, Natalie Weinhold, Francois Boemer, François G Debray, Burcu Ozturk-Hism, Gumus Evren, Eminoglu F. Tuba, Oncul Ummuhan, Emma Footitt, James Davison, Caroline Martinez, Clarissa Bueno, Irene Machado, Pilar Rodríguez-Pombo, Nouriya Al-Sannaa, Mariela De Los Santos, Jordi Muchart López, Hatice Ozturkmen-Akay, Meryem Karaca, Mustafa Tekin, Sonia Pajares, Aida Ormazabal, Stephanie D. Stoway, Rafael Artuch, Marjorie Dixon, Lars Mørkrid, Angeles García-Cazorla
Brain https://doi.org/10.1093/brain/awad010

Artikkelsammendrag:

Branched-chain alfa- ketoacid dehydrogenase kinase (BCKDK) defekt er en autosomalt recessiv sykdom, første gang beskrevet i 2012.  BCKDK defekt leder til for lave forgrenede aminosyrer (BCAA) i blod og i hjernen, og gir forsinket psykomotorisk utvikling og kognitiv funksjonshemming med mikrokefali. Tilstanden kan behandles med økt protein i kosten og tilførsel av forgrenede aminosyrer.

Artikkelen presenterer det største pasientmateriale med denne tilstanden som er publisert frem til nå. Den beskriver laboratoriefunn og genotype- fenotypespekteret ved tilstanden. Sykdomsutvikling, både ubehandlet (>2 år ved diagnose) og med diettintervensjon før 2 års alder, omtales for første gang. Arbeidet er basert på et internasjonalt samarbeid med utgangspunkt i det europeiske referansenettverket MetabERN. Effekt av tilskudd med BCAA er studert.

BCKDK-defekt kan oppdages ved lave nivåer av aminosyrer på nyfødtscreening og artikkelforfatterne konkluderer med tidlig behandling kan redusere og potensielt forebygge hjerneskade. 

Publikasjonen er viktig fordi den danner faktagrunnlag for vurderingene som legges til grunn når nye tilstander inkluderes i programmet for nyfødtscreening i Norge og andre land. BCKDK-defekt oppfyller flere av screeningkriteriene ved at det er en alvorlig tilstand, har tilgjengelige screeningmarkører og det er holdepunkter for at tidlig behandling kan redusere hjerneskade. En nyfødtscreening-pilotstudie med behandling fra spedbarnsalder vil være neste steg for å bekrefte om tilstanden bør inkluderes i det ordinære nyfødtscreeningprogrammet.

Komiteens begrunnelse:

Medfødte sykdommer som bryter ned nervesystemet er ofte uhelbredelige. Ved noen sykdommer kan kostomlegging bremse sykdomsutvikling. Dette gjelder forandringer i genet BCKDK, som forårsaker tap av de forgrenede aminosyrene leucine, valine og isoleucin. Dette er viktige aminosyrer for å utvikle nervesystemet hos barn. Tre pasienter fikk aminosyrebehandling før 2 års alder og utviklet seg mer normalt. I dette elegante arbeidet presenterer Tangeraas og medarbeidere en studie som viser fordel av tidlig diagnostikk og diettendringer. Dette vil gi praksisendring i nyfødt-medisinen.